当皇后病重时，她与唐太宗诀别。当时房玄龄因为受谴回家，皇后对唐太宗说：“房玄龄侍奉陛下许久，一直小心缜密，哪怕是秘密的谋划，也从来没有泄露，如果不是因为大错，希望皇上不要舍弃他。我的本家，因为亲戚的关系，得到名利地位，既然不是因为德行而举荐，就容易倾覆，如果想要让他们的子孙得以保全，千万不要把他们放在权要的位置上，只让他们以外戚的身份为朝廷效力就足够了。我活着的时候对别人没有用处，死后更不能害人，希望不要占用天下的土地为我修陵墓，只在山上为我建一座坟，埋葬一些瓦木支撑的器具就可以了。还希望陛下能亲近君子，远离小人，接纳忠言，屏蔽谗言，节省劳役，停止游猎，我虽然在九泉之下，也没有遗憾了。儿女辈的人不要命令他们来拜祭，看到他们悲哀，只会搅乱人心。”于是皇后把衣服里的毒药给唐太宗看，说：“我在陛下生病的日子里，发誓要以死追随，不能走到吕后那样的地步。”己卯日，长孙皇后在立政殿驾崩。
皇后曾经收集古时女子做的对事与错事，编写了《女则》三十卷，又曾经写文章驳斥汉明德马皇后不能抑制外戚发展，使他们在当朝显赫，而只是告诫他们车马太多太奢华而已，因此打开了灾祸的源头却只防范细枝末节。长孙皇后驾崩后，掌管后宫事宜的人把《女则》呈上去，唐太宗读了之后十分悲恸，把它展示给近臣看，说：“皇后的这本书，足以成为百世的典范。我不是因为不知道天命而做无谓的悲恸，只是因为进入后宫再也听不到皇后规劝我的话了，失去一个贤良的辅佐之人，因此不能忘怀啊。”于是召回房玄龄，恢复他的官职。